EFECTOS ADVERSOS SOBRE LA SALUD
(análisis basado en evidencias)
Dra.Adriana I.Haas
16-6-14
Repaso de los efectos
adversos sobre la salud que produce el consumo de marihuana. Los adolescentes
son el grupo etario con mayor probabilidad de sufrir consecuencias
perjudiciales debido a que su cerebro aún está en desarrollo.
Introducción:
El panorama acerca de
la legalización de la marihuana para fines médicos y recreativos está cambiando
rápidamente y por ello es probable que los pacientes pregunten acerca de sus
efectos adversos y beneficiosos sobre la salud.
El concepto popular
parece ser que la marihuana es un placer inocuo, y el acceso a ella no se debe
reglamentar ni considerar ilegal. En la actualidad, la marihuana es la droga
“ilegal” más usada en los EEUU, donde alrededor del 12% de las personas de 12
años o más refieren su consumo durante el año anterior con altas cifras entre
los jóvenes.
La vía de
administración más frecuente es por inhalación. Las hojas y las flores
trituradas de la planta Cannabis sativa se fuman (junto con los tallos y las
semillas) en cigarrillos, cigarros, pipas, pipas de agua o enrolladas en la
envoltura de un cigarro de tabaco (“blunts”).
El hashish es un
producto creado a partir de la resina de las flores de marihuana y en general
se fuma (solo o mezclado con tabaco) pero se puede consumir por vía oral. La
marihuana también se puede usar para preparar té, y su extracto a base de
aceite se puede mezclar con productos alimenticios.
El uso habitual de
marihuana durante la adolescencia es especialmente preocupante porque en este
grupo etario se asocia con mayor probabilidad de consecuencias perjudiciales
(véase tabla). Numerosos estudios informaron sobre sus efectos adversos, aunque
otros los niegan y la cuestión sobre los daños provocados por la marihuana es
un tema de debates acalorados. En este artículo se repasa la información
científica actual relacionada con los efectos adversos para la salud del uso
recreativo de la marihuana.
Tabla. Efectos
adversos del consumo durante poco tiempo, prolongado o intenso de marihuana
Efectos del consumo
durante poco tiempo
Disminución de la
memoria a corto plazo- dificulta el aprendizaje y la retención de información.
Alteración de la
coordinación motora- interfiere con la conducción de vehículos y aumenta el
riesgo de lesiones:
Alteración del
juicio- aumenta el riesgo de conductas
sexuales que facilitan la transmisión de enfermedades de transmisión sexual.
En dosis altas,
paranoia y psicosis
Efectos del consumo
prolongado o intenso
Adicción (en
alrededor del 9% de los consumidores, 17% de los que comienzan en la
adolescencia y 25 - 50% de los que consumen diariamente*
Alteración del
desarrollo cerebral*
Mal desempeño
escolar, mayor probabilidad de deserción escolar*
Disminución cognitiva
con cociente intelectual más bajo entre los consumidores frecuentes durante la
adolescencia*
Disminución de la
satisfacción vital y los logros (determinada sobre la base de mediciones
subjetivas y objetivas y en relación con las mismas mediciones en la población
general)*
Síntomas de bronquitis
crónica
Mayor riesgo de
trastornos psicóticos crónicos (entre ellos esquizofrenia) en personas con
predisposición a ellos.
*El efecto se asocia
fuertemente con el consumo inicial de marihuana en la adolescencia temprana.
EFECTOS ADVERSOS
Riesgo de adicción
La evidencia indica
claramente que el empleo prolongado de marihuana puede generar adicción.
Incluso aproximadamente el 9% de aquéllos que experimentan con marihuana se
volverán adictos (según los criterios para dependencia del Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edición [DSM-IV]). La cifra aumenta
a 1 en 6 entre los que comienzan a usar marihuana en la adolescencia y al 25 -
50% entre los que fuman marihuana diariamente. También se reconoce el síndrome
de abstinencia de cannabis (irritabilidad, dificultades del sueño, disforia,
ansia de consumir y ansiedad).
El empleo de
marihuana en los adolescentes es especialmente problemático. Su mayor
vulnerabilidad a efectos adversos alejados, probablemente se relaciona con el
hecho de que el cerebro, incluido el sistema endocanabinoide, está en
desarrollo activo durante la adolescencia.
El empleo precoz y
regular de marihuana es un factor pronóstico de mayor riesgo de adicción, que a
su vez indica mayor riesgo de empleo de otras drogas ilegales. Las personas que
comienzan a consumir marihuana en la adolescencia son de 2 a 4 veces más
proclives que las que comienzan en la edad adulta a sufrir síntomas de
dependencia de cannabis dentro de los 2 años de comenzar a consumir.
Efectos sobre el
desarrollo cerebral
El cerebro continúa
en desarrollo activo, orientado por la experiencia, desde el período prenatal
hasta aproximadamente los 21 años. Durante este período de desarrollo es
intrínsecamente más vulnerable que el cerebro maduro a los efectos adversos
alejados de las agresiones ambientales, como la exposición al
tetrahidrocannabinol (THC), el principal ingrediente activo de la marihuana.
Esta opinión recibió
considerable apoyo de estudios en animales, que mostraron que la exposición
prenatal o adolescente al THC puede recalibrar la sensibilidad al sistema de
recompensa a otras drogas y que la exposición prenatal interfiere con las
dinámicas citoesqueléticas, que son esenciales para establecer conexiones
axónicas entre las neuronas.
En relación con
controles no expuestos, adultos que fumaron regularmente marihuana durante su
adolescencia tienen deterioro de la conectividad neuronal (menos fibras) en
zonas específicas del cerebro, como el precúneo, que participa en funciones que
exigen un alto grado de integración (e.g., vigilia y consciencia de sí mismo) y
la fimbria, zona del hipocampo importante para el aprendizaje y la memoria.
También se informó
disminución de la conectividad funcional en las redes prefrontales responsables
de la función ejecutiva (incluido el control inhibitorio) y las redes
subcorticales, que procesan hábitos y rutinas. Asimismo, estudios por imágenes
en usuarios de cannabis revelaron disminución de la actividad en las regiones
prefrontales y volúmenes reducidos en el hipocampo.
Así, ciertas regiones
cerebrales pueden ser más vulnerables que otras a los efectos a largo plazo de
la marihuana. Un estudio mostró que el descenso selectivo de los receptores de
cannabinoide-1 (CB1) en varias regiones cerebrales corticales en los fumadores
crónicos de marihuana se asociaba con años de fumar cannabis y era reversible
tras 4 semanas de abstinencia.
El efecto negativo
del consumo de marihuana sobre la conectividad funcional cerebral es
especialmente notable si el consumo comienza en la adolescencia o en la adultez
temprana. Esto contribuiría a explicar la asociación entre el consumo frecuente
de marihuana desde la adolescencia y la disminución significativa del cociente
intelectual. Las alteraciones de la conectividad cerebral asociadas con la
exposición a la marihuana en la adolescencia coinciden con datos que indican
que el sistema canabinoide es importante para la formación de sinapsis durante
el desarrollo cerebral.
Posible importancia
como droga de entrada
Datos epidemiológicos
y preclínicos sugieren que el consumo de marihuana en la adolescencia podría
influir sobre numerosas conductas adictivas en la adultez. En roedores
expuestos a cannabinoides durante su adolescencia, disminuye la reactividad de
las neuronas dopaminérgicas que regulan las regiones de recompensa del cerebro.
Si la consecuencia de
la exposición temprana a la marihuana es la disminución de la reactividad en
las regiones cerebrales de recompensa, este efecto podría contribuir a explicar
la mayor susceptibilidad al abuso de drogas y la adicción a varias drogas más
adelante, lo que se comunicó en la mayoría de los estudios epidemiológicos.
Otra explicación es
que es más probable que las personas que son más susceptibles a consumir drogas
comiencen con marihuana debido a su accesibilidad y que sus interacciones
sociales ulteriores con otros usuarios de drogas aumenten la probabilidad de
que prueben otras drogas.
Relación con las
enfermedades mentales
El consumo regular de
marihuana se asocia con mayor riesgo de ansiedad y depresión, sin que se haya
establecido causalidad. La marihuana también se asocia con psicosis (entre
otras, la esquizofrenia), especialmente en personas con vulnerabilidad genética
previa y agrava el curso de la enfermedad en pacientes con esquizofrenia.
Cuanto mayores sean
el consumo y la potencia de la droga y más precoz la exposición, más se
afectará la trayectoria de la enfermedad (e.g., adelantando el primer episodio
psicótico en 2 a 6 años).
Sin embargo, es
difícil establecer la causalidad en estos tipos de estudios, por lo que no se
puede atribuir fiablemente el mayor riesgo de enfermedad mental al consumo de
marihuana.
Efecto sobre el
desempeño escolar y los logros en la vida
En un relevamiento de
2013 estudiantes secundarios en los EEUU, el 6,5% perteneciente a los últimos
años comunicaron el consumo diario o casi diario de marihuana. Puesto que el
empleo de marihuana disminuye las funciones cognitivas esenciales, no sólo durante
la intoxicación aguda sino durante los días posteriores, muchos estudiantes
podrían estar funcionando a un nivel cognitivo inferior a su capacidad natural.
Aunque los efectos agudos pueden disminuir después que el THC se elimina del
cerebro, cabe esperar graves riesgos para la salud con el consumo prolongado o
intenso.
La evidencia sugiere
que este consumo produce deficiencias cognitivas medibles y duraderas,
especialmente cuando comienza desde la adolescencia temprana. Además, las
dificultades de aprendizaje, incluso durante períodos breves o esporádicos (un
efecto secundario de la intoxicación aguda), interferirá con la capacidad
ulterior de lograr objetivos educativos cada vez más exigentes, dato que
también puede explicar la asociación entre el consumo regular de marihuana y
las bajas notas.
Es probable que la
relación entre el consumo de cannabis en la juventud y el daño psicosocial sea
multifacética, lo que explicaría las contradicciones entre los estudios. Por
ejemplo, algunos estudios sugieren que las deficiencias alejadas pueden ser
reversibles y son sutiles y no incapacitantes una vez que cesa el uso. Otros
estudios muestran que el empleo prolongado e intenso de marihuana produce
alteraciones de la memoria y la atención que persisten y se agravan a medida
que aumentan los años de consumo y también cuando el hábito comienza en la
adolescencia. El consumo intenso de marihuana se vinculó con menores ingresos,
mayor necesidad de asistencia socioeconómica, desempleo, conductas delictivas y
menor satisfacción vital.
Riesgo de accidentes
con vehículos de motor
La marihuana es la
droga ilegal involucrada con mayor frecuencia en conexión con trastornos para
conducir vehículos y accidentes que pueden ser mortales. Hay relación entre la
concentración sanguínea de THC y la eficacia para conducir en estudios
controlados de simulación de conducción vehicular, que son un buen factor
pronóstico de la capacidad para conducir en el mundo real.
El consumo reciente
de marihuana y las cifras de THC en sangre de 2 - 5 ng por mililitro se asocian
con considerable alteración de la habilidad para conducir. Según un
metanálisis, el riesgo de accidente se duplica cuando una persona maneja
enseguida después de consumir marihuana.
En un análisis de
culpabilidad en accidentes, las personas positivas para THC (nivel mínimo de
detección, 1 ng por mililitro) y sobre todo los que tenían cifras mayores,
fueron de 3 a 7 veces más proclives a ser responsables de un accidente
vehicular que aquéllos que no habían consumido drogas o alcohol antes de
conducir. El riesgo asociado con el consumo de alcohol además de marihuana
parece ser mayor que el asociado con el consumo de cada droga sola.
Riesgo de cáncer y
otros efectos sobre la salud
Los efectos de fumar
marihuana durante mucho tiempo sobre el riesgo de cáncer de pulmón no son
claros. Por ejemplo, el consumo de marihuana durante el equivalente de 30 o más
años-“porro” (siendo 1 año-porro de consumo igual a fumar 1 cigarrillo [porro]
de marihuana por día durante un año) se asoció con mayor incidencia de cáncer
de pulmón y varios tumores del aparato aerodigestivo superior; la asociación
desapareció tras ajustar para posibles factores de confusión, como el
tabaquismo. Aunque se puede descartar la posible asociación entre fumar marihuana
y cáncer, la evidencia sugiere que el riesgo es menor con la marihuana que con
el tabaco.
Fumar marihuana
también se asocia con inflamación de las vías respiratorias, aumento de su
resistencia y distensión pulmonar, asociaciones compatibles con el hecho de que
los fumadores de marihuana son más proclives a referir síntomas de bronquitis
crónica que los no fumadores; sin embargo, el efecto alejado de bajos niveles
de exposición a la marihuana no parece ser significativo. La competencia
inmunitaria del sistema respiratorio en los fumadores de marihuana puede estar
también afectada, como lo indican las cifras aumentadas de infecciones
respiratorias y neumonía.
El consumo de
marihuana también se asoció con problemas vasculares que aumentan los riesgos
de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y accidentes isquémicos
transitorios durante la intoxicación con marihuana.
Los efectos directos
de los cannabinoides sobre diversos receptores blanco (i.e., receptores CB1 en
las arterias) y los efectos indirectos sobre compuestos vasoactivos pueden
contribuir a explicar los efectos perjudiciales de la marihuana sobre la
resistencia vascular y la microcirculación coronaria.
Limitaciones de la
evidencia y lagunas del conocimiento
La mayoría de los
efectos a largo plazo de la marihuana que se resumen aquí se observaron entre
consumidores de grandes cantidades o durante mucho tiempo, pero numerosos
factores de confusión perjudican nuestra capacidad de establecer causalidad
(incluido el empleo frecuente de marihuana junto con otras drogas). Estos
factores también complican nuestra habilidad para evaluar el verdadero efecto
de la exposición intrauterina a la marihuana.
El contenido de THC o
la potencia de la marihuana, detectados en muestras confiscadas, vienen en
aumento desde el 3% en la década de 1980 hasta el 12% en 2012. Este aumento del
contenido de THC hace pensar que las consecuencias del consumo de marihuana
podrían ser peores ahora que en el pasado. Asimismo plantea interrogantes acerca
de la importancia actual de los datos de estudios anteriores sobre los efectos
del consumo de marihuana, especialmente los estudios que evaluaban los efectos
alejados.
También es necesario
saber cómo aprovechar los posibles beneficios médicos de la marihuana sin
exponer a los pacientes a sus riesgos intrínsecos. El acreditado informe del
Institute of Medicine sobre marihuana y medicina reconoce la utilidad de fumar
marihuana para estimular el apetito, especialmente en pacientes con SIDA y para
combatir las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia, así como el
dolor intenso y algunas formas de espasticidad. El informe también señala
alguna evidencia de la utilidad de la marihuana para disminuir la presión
intraocular en el tratamiento del glaucoma. No obstante, subraya la importancia
de centrar las investigaciones sobre el potencial terapéutico de los
cannabinoides sintéticos o farmacéuticamente puros.
Algunos médicos
recetan marihuana para ciertos problemas médicos a pesar de la evidencia
limitada de su utilidad. Esta práctica genera inquietud sobre el consumo
prolongado por poblaciones vulnerables. Por ejemplo, hay cierta evidencia que
sugiere que en pacientes con SIDA el consumo de marihuana puede empeorar las
deficiencias cognitivas asociadas con el VIH. Asimismo son necesarias más
investigaciones para conocer los efectos del empleo de marihuana para la
disminución cognitiva relacionada con la edad en general y sobre la disminución
de la memoria en especial.
Es necesario
investigar las maneras en que las políticas públicas sobre la marihuana afectan
la salud pública. Los conocimientos sobre los efectos de las políticas sobre
las fuerzas del mercado son bastante limitados, así como también nuestro
conocimiento de las variables interrelacionadas de las percepciones sobre el
consumo, los tipos de consumo y los resultados.
Históricamente, ha
habido una relación inversa entre el consumo de marihuana y la percepción de
sus riesgos entre los adolescentes. Si presumimos que esta relación inversa es
causal, ¿la mayor permisividad podría aumentar el número de jóvenes expuestos
regularmente a cannabis?
Entre los estudiantes
secundarios de los últimos años, la frecuencia del consumo regular de marihuana
ha aumentado continuamente en años recientes. También necesitamos información
sobre los efectos de la exposición pasiva al humo del cannabis y los
cannabinoides. Estudios en estados de los EEUU (e.g., Colorado, California y
Washington) y en países (e.g., Uruguay, Portugal y los Países Bajos) donde las
políticas sociales y legales están cambiando pueden proporcionar datos
importantes para políticas a futuro.
CONCLUSIONES
El consumo de
marihuana se asocia con efectos adversos considerables. (véase tabla). La
marihuana, como otras drogas, puede producir adicción. Durante la intoxicación
aguda, la marihuana puede interferir con la función cognitiva (e.g., memoria y
percepción del tiempo) y la función motora (e.g., coordinación) y estos efectos
pueden tener consecuencias perjudiciales (e.g., accidentes vehiculares).
El consumo repetido
de marihuana durante la adolescencia puede producir cambios duraderos de la
función cerebral que ponen en peligro los logros educativos, profesionales y
sociales. No obstante, los efectos de una droga (legal o ilegal) sobre la salud
son determinados no sólo por sus propiedades farmacológicas, sino también por
su disponibilidad y su aceptabilidad social.
Al respecto, las
drogas legales (alcohol y tabaco) ofrecen una perspectiva aleccionadora. Son
responsables de la mayor carga de enfermedad asociada con drogas, no porque
sean más peligrosas que las drogas ilegales, sino porque al ser legales
permiten un consumo más extendido. A medida que las políticas se inclinan hacia
la legalización de la marihuana, es razonable y probablemente prudente suponer
que su consumo aumentará y por lo tanto aumentará también el número de personas
que experimentarán consecuencias negativas para su salud.
Referencias
1. Center for Behavioral Health Statistics and Quality. National survey
on drug use and health. Rockville,
MD: Substance Abuse & Mental
Health Services Administration, 2013.
2. Fergusson DM, Boden JM. Cannabis use and later life outcomes. Addiction 2008; 103:969-76.
3. Lopez-Quintero C,
Pérez de los Cobos J, Hasin DS, et al. Probability and predictors of
transition from first use to dependence on nicotine, alcohol, cannabis, and
cocaine: results of the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related
Conditions (NESARC). Drug Alcohol Depend 2011; 115:120-30.
4. Hall W, Degenhardt L. Adverse health effects of non-medical cannabis
use. Lancet 2009; 374:1383-91.
5. Gorelick DA, Levin KH, Copersino ML, et al. Diagnostic criteria for
cannabis withdrawal syndrome. Drug Alcohol Depend 2012; 123:141-7.
6. Mechoulam R, Parker LA.
The endocannabinoid system and the brain. Annu Rev Psychol 2013; 64:21-47.
7. Hall W, Degenhardt L. Prevalence and correlates of cannabis use in
developed and developing countries. Curr Opin Psychiatry 2007; 20:393-7.
8. Chen CY, Storr CL, Anthony JC. Early onset drug use and risk for drug
dependence problems. Addict Behav 2009; 34: 319-22.
9. Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, et al. Dynamic mapping of human cortical
development during childhood through early adulthood. Proc Natl Acad Sci U S A
2004; 101:8174-9.
10. Dinieri JA, Hurd YL. Rat models of prenatal and adolescent cannabis
exposure. Methods Mol Biol 2012; 829:231-42.
11. Tortoriello G, Morris CV, Alpar A, et al. Miswiring the brain: Δ9-tetrahydrocannabinol disrupts cortical development
by inducing an SCG10/stathmin-2 degradation pathway. EMBO J 2014; 33:668-85.
12. Zalesky A, Solowij N, Yücel M, et al. Effect of long-term cannabis
use on axonal fibre connectivity. Brain 2012; 135: 2245-55.
13. Filbey F, Yezhuvath U. Functional connectivity in inhibitory control
networks and severity of cannabis use disorder. Am J Drug Alcohol Abuse 2013;
39:382-91.
14. Batalla A, Bhattacharyya S, Yücel M, et al. Structural and
functional imaging studies in chronic cannabis users: a systematic review of
adolescent and adult findings. PLoS One 2013; 8(2):e55821.
15. Hirvonen J, Goodwin RS, Li C-T, et al. Reversible and regionally
selective downregulation of brain cannabinoid CB1 receptors in chronic daily
cannabis smokers. Mol Psychiatry 2012; 17:642-9.
16. Meier MH, Caspi A, Ambler A, et al. Persistent cannabis users show
neuropsychological decline from childhood to midlife. Proc Natl Acad Sci U S A
2012; 109(40): E2657-E2564.
17. Gaffuri AL, Ladarre D, Lenkei Z. Type-1 cannabinoid receptor
signaling in neuronal development. Pharmacology 2012; 90:19-39.
18. Pistis M, Perra S, Pillolla G, Melis M, Muntoni AL, Gessa GL. Adolescent
exposure to cannabinoids induces long-lasting changes in the response to drugs
of abuse of rat midbrain dopamine neurons. Biol Psychiatry 2004; 56:86-94.
19. DiNieri JA, Wang X, Szutorisz H, et al. Maternal cannabis use alters
ventral striatal dopamine D2 gene regulation in the offspring. Biol Psychiatry
2011; 70:763-9.
20. Agrawal A, Neale MC, Prescott CA, Kendler KS. A twin study of early
cannabis use and subsequent use and abuse/ dependence of other illicit drugs. Psychol
Med 2004; 34:1227-37.
21. Panlilio LV, Zanettini C, Barnes C, Solinas M, Goldberg SR. Prior
exposure to THC increases the addictive effects of nicotine in rats. Neuropsychopharmacology
2013; 38:1198-208.
22. Levine A, Huang Y, Drisaldi B, et al. Molecular mechanism for a
gateway drug: epigenetic changes initiated by nicotine prime gene expression by
cocaine. Sci Transl Med 2011; 3:107ra109.
23. Patton GC, Coffey C, Carlin JB, Degenhardt L, Lynskey M, Hall W.
Cannabis use and mental health in young people: cohort study. BMJ 2002;
325:1195-8.
24. Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, et al. Moderation of the effect of
adolescent onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism
in the catechol- O-methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene X
environment interaction. Biol Psychiatry 2005; 57:1117-27.
25. Di Forti M, Sallis H, Allegri F, et al. Daily use, especially of
high-potency cannabis, drives the earlier onset of psychosis in cannabis users.
Schizophr Bull 2014 March 19 (Epub ahead of print).
26. Johnston LD, O’Malley PM, Miech RA, et al. Monitoring the Future:
national survey results on drug use, 1975-2013 —overview, key findings on
adolescent drug use. Ann Arbor: Institute for Social Research, University of
Michigan, 2014
(http://monitoringthefuture.org/pubs/monographs/mtf-overview2013.pdf).
27. Bray JW, Zarkin GA, Ringwalt C, Qi J. The relationship between
marijuana initiation and dropping out of high school. Health Econ 2000; 9:9-18.
28. Crean RD, Crane NA, Mason BJ. An evidence based review of acute and
longterm effects of cannabis use on executive cognitive functions. J Addict Med
2011; 5:1-8.
29. Lynskey M, Hall W. The effects of adolescent cannabis use on
educational attainment: a review. Addiction 2000; 95: 1621-30.
30. Macleod J, Oakes R, Copello A, et al. Psychological and social
sequelae of cannabis and other illicit drug use by young people: a systematic
review of longitudinal, general population studies. Lancet 2004; 363:1579-88.
31. Solowij N, Stephens RS, Roffman RA, et al. Cognitive functioning of
long-term heavy cannabis users seeking treatment. JAMA 2002; 287:1123-31.
[Erratum, JAMA 2002; 287:1651.]
32. Schweinsburg AD, Brown SA, Tapert SF. The influence of marijuana use
on neurocognitive functioning in adolescents. Curr Drug Abuse Rev 2008;
1:99-111.
33. Verweij KJ, Huizink AC, Agrawal A, Martin NG, Lynskey MT. Is the
relationship between early-onset cannabis use and educational attainment causal
or due to common liability? Drug Alcohol Depend 2013; 133:580-6.
34. Brook JS, Lee JY, Finch SJ, Seltzer N, Brook DW. Adult work
commitment, financial stability, and social environment as related to
trajectories of marijuana use beginning in adolescence. Subst Abus 2013;
34:298-305.
35. Brady JE, Li G. Trends in alcohol and other drugs detected in
fatally injured drivers in the United States, 1999-2010. Am J Epidemiol
2014;179:692-9.
36. Lenné MG, Dietze PM, Triggs TJ, Walmsley S, Murphy B, Redman JR. The
effects of cannabis and alcohol on simulated arterial driving: influences of
driving experience and task demand. Accid Anal Prev 2010; 42:859-66.
37. Hartman RL, Huestis MA. Cannabis effects on driving skills. Clin
Chem 2013;59:478-92.
38. Ramaekers JG, Berghaus G, van Laar M, Drummer OH. Dose related risk
of motor vehicle crashes after cannabis use. Drug Alcohol Depend 2004;
73:109-19.
39. Peck RC, Gebers MA, Voas RB, Romano E. The relationship between
blood alcohol concentration (BAC), age, and crash risk. J Safety Res 2008;
39:311-9.
40. Hashibe M, Morgenstern H, Cui Y, et al. Marijuana use and the risk
of lung and upper aerodigestive tract cancers: results of a population-based
case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15:1829-34.
41. Callaghan RC, Allebeck P, Sidorchuk A. Marijuana use and risk of
lung cancer: a 40-year cohort study. Cancer Causes Control 2013; 24:1811-20.
42. Tashkin DP. Effects of marijuana smoking on the lung. Ann Am Thorac
Soc 2013; 10:239-47.
43. Pletcher MJ, Vittinghoff E, Kalhan R, et al. Association between
marijuana exposure and pulmonary function over 20 years. JAMA 2012; 307:173-81.
44. Owen KP, Sutter ME, Albertson TE. Marijuana: respiratory tract
effects. Clin Rev Allergy Immunol 2014; 46:65-81.
45. Thomas G, Kloner RA, Rezkalla S. Adverse cardiovascular,
cerebrovascular, and peripheral vascular effects of marijuana inhalation: what
cardiologists need to know. Am J Cardiol 2014; 113:187-90.
46. Stanley C, O’Sullivan SE. Vascular targets for cannabinoids: animal
and human studies. Br J Pharmacol 2014; 171:1361-78.
47. Rezkalla SH, Sharma P, Kloner RA. Coronary no-flow and ventricular
tachycardia associated with habitual marijuana use. Ann Emerg Med 2003;
42:365-9.
48. Brown HL, Graves CR. Smoking and marijuana use in pregnancy. Clin
Obstet Gynecol 2013; 56:107-13.
49. Jutras-Aswad D, DiNieri JA, Harkany T, Hurd YL. Neurobiological
consequences of maternal cannabis on human fetal development and its neuropsychiatric
outcome. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009; 259:395-412.
50. ElSohly MA. Potency Monitoring Program quarterly report no.123 —
reporting period: 09/16/2013-12/15/2013. Oxford: University of Mississippi,
National Center for Natural Products Research, 2014.
51. Drug Abuse Warning Network, 2011: national estimates of drug-related
emergency department visits. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health
Services Administration, 2011 (http://www.samhsa.gov/data/2k13/DAWN2k11ED/
DAWN2k11ED.htm).
52. Joy JE, Watson SJ Jr, Benson JA Jr, eds. Marijuana and medicine:
assessing the science base. Washington, DC: National Academy Press, 1999.
53. Merritt JC, Crawford WJ, Alexander PC, Anduze AL, Gelbart SS. Effect
of marihuana on intraocular and blood pressure in glaucoma. Ophthalmology 1980;
87:222-8.
54. Hepler RS, Frank IR. Marihuana smoking and intraocular pressure. JAMA
1971; 217:1392.
55. Chen J, Matias I, Dinh T, et al. Finding of endocannabinoids in
human eye tissues: implications for glaucoma. Biochem Biophys Res Commun 2005;
330:1062-7.
56. Song ZH, Slowey CA. Involvement of cannabinoid receptors in the
intraocular pressure-lowering effects of WIN55212-2. J Pharmacol Exp Ther 2000;
292:136-9.
57. Nucci C, Bari M, Spanò A, et al. Potential roles of (endo)
cannabinoids in the treatment of glaucoma: from intraocular pressure control to
neuroprotection. Prog Brain Res 2008; 173:451-64.
58. Zuardi AW. Cannabidiol: from an inactive cannabinoid to a drug with
wide spectrum of action. Rev Bras Psiquiatr 2008; 30:271-80.
59. Sallan SE, Zinberg NE, Frei E III. Antiemetic effect of
delta-9-tetrahydrocannabinol in patients receiving cancer chemotherapy. N Engl
J Med 1975; 293:795-7.
60. Parker LA, Kwiatkowska M, Burton P, Mechoulam R. Effect of
cannabinoids on lithium-induced vomiting in the Suncus murinus (house musk
shrew). Psychopharmacology (Berl) 2004; 171:156-61.
61. D’Souza G, Matson PA, Grady CD, et al. Medicinal and recreational
marijuana use among HIV-infected women in the Women’s Interagency HIV Study
(WIHS) cohort, 1994-2010. J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 61:618-26.
62. Lutge EE, Gray A, Siegfried N. The medical use of cannabis for
reducing morbidity and mortality in patients with HIV/AIDS. Cochrane Database
Syst Rev 2013;4:CD005175.
63. Chiou LC, Hu SS, Ho YC. Targeting the cannabinoid system for pain
relief? Acta Anaesthesiol Taiwan 2013; 51:161-70.
64. Wilsey B, Marcotte T, Tsodikov A, et al. A randomized,
placebo-controlled, crossover trial of cannabis cigarettes in neuropathic pain.
J Pain 2008; 9:506-21.
65. Wallace M, Schulteis G, Atkinson JH, et al. Dose-dependent effects
of smoked cannabis on capsaicin-induced pain and hyperalgesia in healthy
volunteers. Anesthesiology 2007; 107:785-96.
66. Wilsey B, Marcotte T, Deutsch R, Gouaux B, Sakai S, Donaghe H.
Low-dose vaporized cannabis significantly improves neuropathic pain. J Pain
2013; 14:136-48.
67. Cooper ZD, Comer SD, Haney M. Comparison of the analgesic effects of
dronabinol and smoked marijuana in daily marijuana smokers. Neuropsychopharmacology
2013; 38:1984-92.
68. Nagarkatti P, Pandey R, Rieder SA, Hegde VL, Nagarkatti M.
Cannabinoids as novel anti-inflammatory drugs. Future Med Chem 2009;1:1333-49.
69. Esposito G, Filippis DD, Cirillo C, et al. Cannabidiol in inflammatory
bowel diseases: a brief overview. Phytother Res 2013; 5:633-6.
70. Collin C, Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S. Randomized controlled
trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J 2007;14:290-6.
71. Centonze D, Mori F, Koch G, et al. Lack of effect of
cannabis-based treatment on clinical and laboratory measures in multiple
sclerosis. Neurol Sci 2009; 30:531-4.
72. Porter BE, Jacobson C. Report of a parent survey of
cannabidiol-enriched cannabis use in pediatric treatment-resistant epilepsy. Epilepsy
Behav 2013; 29:574-7.
73. Kogan NM, Mechoulam R. Cannabinoids in health and disease. Dialogues Clin Neurosci
2007; 9:413-30.
74. Hill TD, Cascio MG, Romano B, et al. Cannabidivarin-rich cannabis
extracts are anticonvulsant in mouse and rat via a CB1 receptor-independent
mechanism. Br J Pharmacol 2013; 170:679-92.
75. Cristiani SA, Pukay-Martin ND, Bornstein RA. Marijuana use and cognitive
function in HIV-infected people. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2004;
16:330-5.
76. Niedbala S, Kardos K, Salamone S, Fritch D, Bronsgeest M, Cone EJ. Passive
cannabis smoke exposure and oral fluid testing. J Anal Toxicol 2004; 28:546-52.
77. Degenhardt L, Hall W. Extent of illicit drug use and dependence, and
their contribution to the global burden of disease. Lancet 2012; 379:55-70.
